目前，治疗肾性贫血的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）中仅有罗沙司他在中国获批上市。2020年9月，美国Akebia公司发布公告，其产品Vadaustat（HIF-PHI）已经完成III期临床试验。2021年4月29日，Vadaustat的III期临床试验数据在《新英格兰医学杂志》上发表。本文将结合试验数据与上市进度为大家剖析Vadaustat。

研究设计

Vadaustat的III期临床试验共分为2项，都是国际、随机、开放、活性对照、非劣效性试验。研究人员主要对比Vadaustat与红血球生成素（ESA）阿法依泊汀在非透析慢性肾脏病患者中的有效性与安全性。2项试验的设计几乎都一样，唯一的差别是患者入组前的ESA治疗史。对既往未使用过ESA的患者，其血红蛋白浓度基线低于10g/dL，而既往使用过ESA的患者，其血红蛋白浓度基线处于8-11g/dL（美国）或9-12g/dL（其他国家）之间。

试验的终点被分为疗效终点和安全终点。主次要的疗效评估期分别是第24周至第36周和第40周至第52周，评估指标为血红蛋白浓度与其基线的变化。

试验的主要安全终点为初次发生主要不良心血管事件（MACE）的患者比例以及相关风险比（HR），MACE包括了非致死性心肌梗死或非致死性中风以及任何因心血管所致的死亡。次要安全终点为扩展MACE（在MACE的基础上加上因心力衰竭或血栓栓塞所致的住院）的患者比例以及相关HR。

研究结果

总计1751例非透析慢性肾脏病患者未接受过ESA治疗，加入了试验1；另有1725例患者接受过ESA，加入了试验2。2组试验共计3476例患入组，按照1:1分配为Vadadustat组和阿法依泊汀组。试验1平均随访1.63年，试验2平均随访1.80年。

在主要疗效终点方面，Vadadustat组患者血红蛋白浓度增加区间为1.43±0.05g/dL，阿法依泊汀组为1.38±0.05g/dL，组间最小平均二乘方为0.05±0.05g/dL（95% CI，-0.04至0.15）。

次要疗效终点方面Vadadustat组患者血红蛋白浓度增加区间为1.52±0.05g/dL，阿法依泊汀组为1.48±0.05g/dL，组间最小平均二乘方为0.04±0.05g/dL（95% CI，-0.06至0.14）。

主次要疗效终点的组间最小平均二乘方低于预先指定的非劣效性界值（0.75g/dL）。在血液学疗效方面，Vadadustat与阿法依泊汀无显著差异。

在主要安全终点中，2项试验经交叉分析后发现Vadadustat组有22.0%的患者发生了MACE，阿法依泊汀组则为19.9%，两组MACE的HR为1.17（95% CI，1.01至1.36）。

次要安全终点方面，Vadadustat组有25.9%的患者发生了扩展MACE，阿法依泊汀组则为24.5%，2组扩展MACE的HR为1.11,（95% CI，0.97至1.27）。

主次要安全终点的结果并不符合预先设定的非劣效性界值（HR1.25）。在心血管风险方面，Vadaustat未满足心血管安全性的非劣效性标准。

Vadadustat组中未接受ESA治疗的患者严重不良事件的发生率为49.7%,接受了ESA治疗患者中发生率为55.0%;而阿法依泊汀组的发生率分别为56.5%和58.3%。

总的来说，Vadaustat与ESA的贫血疗效和安全性无显著差异，但是Vadaustat却不符合预先指定的非透析慢性肾脏病患者心血管安全非劣效性标准。值得注意的是，心血管风险不是HIF-PHI系列药品的问题。国内已获批上市的同机制药品——罗沙司他就无心血管风险。

上市进度

Akebia公司已经向美国食品药品监督管理局提交了新药申请，具体内容为，Vaduastat用于治疗无论是否在接受透析的成人慢性肾脏病贫血症患者。目前，Vaduastat已通过日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medcial Devices Agency , PMDA)的审批。

Vadaustat未能达到心血管安全相关的非劣效性指标是一个有趣的消息，临床工作者可在实际工作中观察同机制药品-罗沙司他对非透析慢性肾脏病患者是否有心血管风险？